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陈功教授:结直肠癌免疫治疗时代前景可看

原标题:陈功教授:结直肠癌免疫治疗时代前景可看

近年来,肿瘤免疫治疗取得了重大的突破,为肿瘤患者带来了福音。在结直肠癌(CRC)中「冷肿瘤」和「炎肿瘤」不息是免疫治疗关注的炎点题目。今年有钻研表现免疫治疗可使「冷肿瘤」变化为「炎肿瘤」,这是否意味着结直肠癌免疫治疗时代的到来?免疫治疗的异日发展倾向又在那里?

本期采访嘉宾吾们请到中山大学肿瘤防治中间结直肠科陈功教授,他将结相符近几年的炎点内容谈一谈免疫治疗在结直肠癌四周的发展。

Q

本次 2019 ESMO 会议上,针对结直肠癌的免疫治疗有哪些值得关注的更新要点?

免疫治疗是现在肿瘤治疗特意炎门的话题。

今年 ESMO 会议大会口头通知唯一的免疫治疗是关于 TLR9(Toll Like Receptor 9)的钻研。TLR9 是一栽新式的免疫治疗按捺剂,议决皮下注射让皮肤中的 DC(树突状细胞)荟萃,并刺激其添生,改善免疫环境添强免疫功能,从而达到治疗的作用。钻研入组的患者通盘是 MSS 型, 从免疫学的终局来看,TLR9 好像能够把冷肿瘤变为炎肿瘤。但是与安慰剂组相比,其生存期不光异国延迟逆而降矮了。

此前的 ASCO 会议上,有一些让人特意惊艳的钻研,如放疗说相符 PD-1 单抗、幼分子 TKI说相符 PD-1 单抗等,但这些钻研在 ESMO 会议上未做数据更新。对于 MSI-H 型的结直肠癌来说,已经有很众成功的钻研证实了免疫治疗的疗效,不管是 CheckMate 系列,照样 KEYNOTE 系列,能够由于数据比较成熟,以是在 ESMO上也异国数据更新。

Q

现在 MSI-H 型的结直肠癌的免疫治疗有了很众可喜的进展,能否请您给吾们介绍一下?

2015 年 KEYNOTE-016 钻研首次证实 PD-1 单抗在 MSI-H 晚期结直肠癌中的疗效。随后 CheckMate 系列针对 PD-1 单抗在 MSI-H 结直肠癌中的行使进走了更详确的追求。

其中,CheckMate 142 设计了最经典的钻研,解决的题目也是特意有临床前瞻性的。钻研共分三个组,入组的都是 MSI-H 型患者。

CheckMate 142 想解决的一个题目是:与单药纳武利尤单抗(Nivolumab)相比,双药是否更优?

钻研用到了两个免疫按捺剂,PD-1 单抗(纳武利尤单抗)和 CTLA-4 单抗(Ipilimumab),从免疫作用的机制来讲,两者是有协同效答的——一个针对淋巴细胞,一个针对淋巴细胞跟肿瘤细胞之间的介质。以是在钻研中,一组就是对晚期末线一切标准治疗战败的 MSI-H 患者单药行使纳武利尤单抗,另一组就是纳武利尤单抗 Ipilimumab。

CheckMate 142 想解决的另一个题目是:倘若初诊就是晚期 MSI-H 型肠癌患者,直接行使双免疫检查点按捺剂行为一线治疗是否可走?

张开全文

钻研者特意大胆地设计了第三组钻研,即晚期 MSI-H 型肠癌患者不行使化疗,直接采纳双免疫检查点按捺剂治疗。

钻研终局外明, 天辰注册平台三个组的终局都是阳性的,且与单药比较,双药不论是答答率,照样 PFS、OS 实在有所挑高。

在人的免疫力更好的情况下,理论上免疫治疗更简单首效。而 CheckMate 142 的第三组已经表清新这一点,挑示免疫治疗倘若不考虑经济成本且能够处理免疫治疗带来的毒性,那么说相符用药好过单药,越早用能够好过越晚用。

Q

与炎肿瘤相比,冷肿瘤的免疫治疗钻研进展相对较慢,关于免疫治疗在MSS型结直肠癌的进展又是怎么样的?

在结直肠癌中,95% 的晚期肠癌都是 MSS 型。对这些病人,免疫治疗与抗血管生成药物说相符、或其他的靶向说相符,都异国得到令人抑闷的终局。直到 2019 年 6 月份,美国召开的 ASCO 上才有两项突破,这让吾们看到了冷肿瘤免疫治疗的曙光。

第一个突破是议决放疗添敏。议决放疗照耀肿瘤病灶把肿瘤细胞物理杀物化,肿瘤细胞会发散出很众新抗原,新抗原就会刺激机体免疫细胞,从而变成炎肿瘤,同期再行使免疫治疗。以是,当全身治疗不可走的情况下,议决部门治疗添敏,把冷肿瘤变为炎肿瘤,这能够会是异日值得关注的话题。

另外一个更添让人惊艳的突破则来自于 REGONIVO 钻研。这个钻研是在日本做的幼型钻研,采纳幼分子 TKI 说相符 PD-1 单抗说相符治疗,入组 50 名患者,其中胃癌 25 例,肠癌 25 例,共分三组。在 25 例肠癌中,除了一例表明是 MSI-H 型,一切胃癌跟其他的 24 例肠癌全都是 MSS 型。三组别离行使迥异剂量的 TKI,瑞戈非尼 80mg、120mg 和 160mg,同时再说相符纳武利尤单抗单药,200mg 固定剂量,三周一次。钻研终局令人惊艳,在 25 例胃癌患者和 24 例 MSS 型肠癌患者中均不都雅察到史无前例的有效果。近期,百时美施贵宝公司与拜耳公司已经宣布配相符,准备在全球启动一个大型三期临床钻研,特意钻研 REGONIVO 模式。

此外,添拿大的一项钻研能够给行家一点启发,钻研采纳 CTLA-4 单抗说相符 PD-L1 单抗,集体人群有获好,但 TMB(肿瘤突变负荷)大于 28 的病人生存获好更为隐微。

Q

结直肠癌免疫治疗的临床有效性正在钻研中,其异日的发展前景在那里?

对于 MSI-H 患者,免疫治疗必然会行为异日一线治疗的主流。关于结直肠癌免疫治疗的异日,吾认为主要是两个倾向:能不克更好和能不克更早?

并不是一切MSI-H型都有效,能否议决一些检测使治疗更添精准?MSI-H 是一栽议决免疫组化或 PCR 的定性分级。浅易来说,倘若 PCR 五个位点中有三个位点以上担心详,就能够叫 MSI-H。很隐微,有三个位点担心详的 MSI-H,也有五个位点通盘担心详的 MSI-H。而吾们发现迥异的 MSI-H 能够产生的新抗原是纷歧样的。

有钻研表明,倘若 MSI-H 患者做了突变负荷测定,TMB 高同时又是 MSI-H 的患者,免疫治疗疗效答当最好;而倘若患者是 MSI-H 型但 TMB 不高,也很难从免疫治疗内里获好。再比如,在肺癌、暗色素瘤内里,PD-L1 外达对免疫治疗有必然协助,但 PD-L1 在肠癌的外达就很矮,以是无法对免疫治疗有协助。因此,MSI-H 型能够就异国需要再往测 PD-L1。

免疫治疗能否在更前面行使也是异日的发展倾向。一项荷兰的 NICHE 钻研中已表明, MSI-H 病例在手术提高走两次免疫治疗,两周后进走手术,肿瘤均有极为清晰的退守。以是免疫治疗行使到更早期、免疫状态更好的时候,能够疗效会更好。

总体来看,到 2019 年结直肠癌的免疫治疗有喜有郁闷。陈列平教授说过一句话:「人类对癌症免疫治疗能走众远,十足取决于吾们人类的基础免疫钻研能够突破到哪一步。」当然现在临床大夫无法在基础方面有所行为,但是吾们能够把临床上发现的题目逆馈给基础科学家,让他们往追求。等他们的追求有了突破再回到临床上,最后才干够让患者获好。

陈功教授

中山大学肿瘤防治中间结直肠科

主任医师,博士生导师

CSCO 副秘书长、常务理事

CSCO 青年行家委员会第一届主任委员

中国抗癌协会大肠癌专科委员会委员

CSCO 结直肠癌专委会常委

CSCO全国胃肠道间质瘤行家委员会委员

胃肠胰神经内排泄肿瘤行家委员会委员

中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员

《中外胃肠外科杂志》编委

《Annals of Oncology》中文版、《The Oncologist》中文版编委

《癌症》、《肿瘤钻研与临床》杂志特约审稿行家

* 纳武利尤单抗现在在中国大陆仅获批非幼细胞肺癌(NSCLC)和头颈部鳞癌(SCCHN)有关适宜症。Ipilimumab尚未在中国大陆获批上市。

编辑 | 薪颖 Eva

题图 | 现场摄制

审批码 | NP/IO/4344/11/13/19-11/13/20